Metabolismo del cáncer, efecto Warburg y lactato. Regreso a 1920

¿Qué implicaciones tiene el lactato en el microambiente tumoral? El lactato modula mecanismos que permiten a las células cancerosas crecer, adaptarse, recuperarse, repararse y dividirse. Después de muchos años sin los avances anunciados en torno a la genética, el efecto Wargurg ha vuelto a ser tendencia dentro de la comunidad científica. 100 años después, Otto Warburg sigue más vigente que nunca.

Los cánceres más agresivos e invasivos tienen unas características malignas que surgen de mecanismos de adaptación al ambiente en el que se encuentran. El microambiente del tumor tiene características muy concretas que lo convierten en un entorno en el que las células cancerígenas adquieren ventaja proliferativa para conseguir su propósito: dividirse y perpetuar su crecimiento. A grandes rasgos, el microambiente tumoral es un ambiente hipóxico, de pH ácido y presenta una elevada concentración de lactato y de células inmunitarias con fenotipo pro-tumoral, entre los que destacan los macrófagos asociados al tumor.

Las señales moleculares que permiten un crecimiento acelerado desatan mecanismos aberratentes que tienen como objetivo aumentar el flujo sanguíneo a las células cancerígenas e incrementar así el aporte de nutrientes y poder seguir creciendo. Este crecimiento desatado y desestructurado hace que la red vascular creada no sea funcional y, lejos de alimentar con un flujo sanguíneo homogéneo al tumor, éste se convierte en un tejido con regiones hipóxicas.

En este ambiente característico ocurre un fenómeno que describió Otto Warburg en 1920 y que, pasados 100 años, ha vuelto a cobrar importancia después de quedar apartado por la comunidad científica – la cual estaba centrada en el componente genético obviando el metabolismo de la enfermedad – durante más de medio siglo. Después de muchos años sin los avances anunciados en torno a la genética, el efecto Wargurg ha vuelto a ser tendencia dentro de la comunidad científica. Este efecto hace referencia a que los tumores utilizan glucosa y la convierten en lactato (Figura 1, recuadro rojo) incluso cuando hay suficiente oxígeno para oxidar la glucosa mediante el ciclo de Krebs en la mitocondria (Figura 1, recuadro negro), algo que otros tejidos hacen y que es más productivo en términos de producción de energía.

Figura 1. Metabolismo de la glucosa. Tomado de Gatenby, R. A., 2004 [1].

Por lo tanto, el efecto Warburg se define por dos puntos en un contexto de disponibilidad de oxígeno: i) aumento del consumo de glucosa por parte del tumor, y ii) conversión de la glucosa en lactato fuera de la mitocondria en lugar de oxidarse dentro de ella. Warburg pensó que este proceso era un síntoma de un descenso de la función mitocondrial, aunque en sus propios experimentos comprobó que esto no era así [2, 3]. En el cáncer existe un daño mitocondrial, pero esto no se manifiesta en una menor producción de energía, ya que existen tumores en los que incluso aumenta la tasa de respiración de las mitocondrias para acelerar la producción de energía.

Siguiendo la consecuencia principal del efecto Warburg (la elevada producción de lactato por las células tumorales), recientemente se ha visto que es un mecanismo imprescindible para mantener la proliferación celular patológica. El lactato ha pasado de ser un metabolito de desecho a un posible mediador molecular esencial en los mecanismos del cáncer. Diferentes estudios han visto como el lactato es un producto que modula el cambio de fenotipo de los macrófagos asociados al tumor hacia un perfil pro-tumoral [4], o que a pesar de lo que se pudiera creer, en algunos modelos de cáncer es el lactato y no la glucosa el primer sustrato energético de las células tumorales [5].

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En base a estas últimas investigaciones y a la tesis centenaria de Warburg, un estudio publicado por el Dr. Íñigo San Millán junto con expertos como el Dr. Brooks en Frontiers in Oncology [6] ha evaluado el papel del lactato en la expresión de oncogenes o genes relacionados con la división y proliferación de células cancerígenas (línea celular de cáncer de mama MCF7).

Para ello cultivaron estas células tanto con glucosa, para inducir el efecto Warburg, como con lactato con el fin de analizar la expresión de genes relacionados con la señalización tumoral. Comparado con los grupos control (medio libre de glucosa y glutamina), la expresión de oncogenes (MYC, RAS y PIK3CA), de factores de transcripción (HIF1 y el E2F1), de supresores tumorales (BRCA1 y BCRA2) y de proliferación celular (AKT1, ATM, CCND1, CDK4, CDKN1A, CDK2B) aumentó en la mayoría de los casos entre un 150 y un 800%.

Estos resultados reafirman el papel del lactato como oncometabolito en los procesos tumorales. Lejos queda la visión del lactato como un producto únicamente de desecho después de hacer ejercicio. El lactato en el ambiente tumoral modula mecanismos que permiten a las células cancerosas crecer, adaptarse, recuperarse, repararse y dividirse. Por ello, estrategias que tengan como objetivo disminuir la concentración de lactato intratumoral o incluso inhibir su propia producción, se erigen como terapias potenciales que pueden ayudar a reducir la agresividad tumoral. En este sentido, a pesar de que no existe mucha evidencia al respecto, el papel del músculo como “consumidor” principal de lactato cuando realizamos ejercicio debería tenerse en cuenta a la hora de modular los niveles de lactato en el tumor. Si bien se deben realizar ensayos en esta dirección, la fisiología del ejercicio apoya esta hipótesis.

 100 años después, Otto Warburg sigue más vigente que nunca.

Figura 2. Infografía del artículo de San-Millán I, et al. 2019


Referencias:

[1]     R. A. Gatenby and R. J. Gillies, “Why do cancers have high aerobic glycolysis?,” Nat.Rev. Cancer, vol. 4, no. 11, pp. 891–899, 2004.

[2]     O. Warburg, F. Wind, and E. Negelein, “Über den Stoffwechsel von Tumoren im Körper,” Klin. Wochenschr., vol. 5, no. 19, pp. 829–832, 1926.

[3]     S. Weinhouse, “The Warburg hypothesis fifty years later,” Zeitschrift für Krebsforsch. und Klin. Onkol., vol. 87, no. 2, pp. 115–126, 1976.

[4]     O. R. Colegio et al., “Functional polarization of tumour-associated macrophages by tumour-derived lactic acid.,” Nat.  …, 2014.

[5]     S. Hui et al., “Glucose feeds the TCA cycle via circulating lactate,” Nature, vol. 551, no. 7678, pp. 115–118, 2017.

[6]     I. San-Millán, C. G. Julian, C. Matarazzo, J. Martinez, and G. A. Brooks, “Is Lactate an Oncometabolite? Evidence Supporting a Role for Lactate in the Regulation of Transcriptional Activity of Cancer-Related Genes in MCF7 Breast Cancer Cells,” Front. Oncol., vol. 9, p. 1536, 2020.

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