El envejecimiento se define como un declive o pérdida de la capacidad de adaptación a cambios a lo largo del tiempo, causando un deterioro progresivo de la integridad del organismo y de sus funciones (1). Uno de los tejidos donde se pueden observar de forma más notable los cambios asociados al paso del tiempo es la piel. Esta presenta modificaciones profundas al envejecer, incluyendo un incremento en la inflamación generalizada y asociada a la edad. (2).
La piel es el órgano más grande del cuerpo, y está compuesto por tres capas: epidermis, dermis e hipodermis. No obstante, la epidermis y la dermis son las más complejas, al ser donde residen la mayoría de células, mientras que la hipodermis está formada por grasa (3). Centrándonos en la epidermis y dermis, la primera hace referencia a la capa más externa, y está en contacto con el exterior. Forma una cubierta impermeable, que protege al cuerpo contra agresiones externas y frente a la deshidratación (3). Después, la dermis está bajo la epidermis, y proporciona soporte estructural y funcional al resto de la piel. La dermis está compuesta por una gran variedad de tipos celulares, incluyendo células inmunes, vasos sanguíneos y linfáticos, células neuronales y musculares, y proporciona una red de interacción entre ellas (4) (Figura 1).
Figura 1. Esquema de las diferentes capas de la piel. La capa más externa es la epidermis, que genera una capa de protección impermeable. Después está la dermis, que proporciona soporte al resto de la piel. Finalmente, la hipodermis incluye la grasa.
Durante el envejecimiento, la piel sufre un deterioro generalizado, y las características específicas varían en función de la capa. La epidermis envejecida presenta alteraciones que incluyen el desgaste de la barrera impermeable de la misma, permitiendo así una mayor permeabilidad a través de la piel (5). Esto provoca una mayor incidencia de infecciones cutáneas, causada por la entrada de microorganismos patógenos, y una mayor deshidratación de la piel. Otro rasgo propio de la epidermis asociada al envejecimiento es la pérdida de integridad de los folículos pilosos, que es una estructura existente en la piel que proporciona un lugar de crecimiento al cabello (6, 7). Esto está causado en parte por una degeneración de las células madre de folículos pilosos. Por tanto, hay una decadencia de la integridad en los cabellos, por parte de las células madre y de su nicho, llevando a un menor crecimiento de pelo. La cura ineficiente de heridas es otra de las características más descritas de la piel envejecida, e incluye daños en la epidermis y en la dermis (8). En este caso, al generarse una herida, se crea un tejido inmaduro para sustituir al dañado. En la epidermis, las células no son capaces de dividirse y madurar correctamente para generar las capas más externas de la misma epidermis, y en la dermis, no se secretan suficientes factores necesarios para reclutar a todos los implicados en dicho proceso. Así, tanto las células de la epidermis como las de la dermis son incapaces de regenerar el tejido eficientemente, aumentando el deterioro en la permeabilidad y en la funcionalidad general de la piel (8) (Figura 2). Además, todas estas alteraciones están acompañadas por un aumento de las señales inflamatorias en las células de la epidermis y dermis (2, 9). Aun así, a pesar de que se han descrito muchos de los cambios cutáneos asociados al envejecimiento, aún se desconocen gran parte de las alteraciones específicas que ocurren, al igual que su origen y características.
Figura 2. Resumen de algunas de las funciones de la piel deterioradas durante el envejecimiento. Hay un aumento en la permeabilidad a través de la piel, un deterioro en la integridad de los folículos pilosos y menor crecimiento de pelo, al igual que una ineficiente regeneración de heridas.
La IL-17 es crítica en enfermedades autoinmunes y crónicas inflamatorias
En un estudio reciente, hemos descrito a la interleucina-17 (IL-17) como responsable de generar al menos parte del deterioro de la piel asociado al envejecimiento. Las interleucinas forman parte de un grupo de proteínas que desempeña funciones inmunintarias, conocidas como citocinas. En el caso de la IL-17, es una familia de citocinas con seis miembros (IL-17A a IL-17F), y los miembros más conocidos y relevantes son IL-17A y IL-17F (10).
En cuanto a sus funciones específicas en la piel, están relacionadas con la eliminación de patógenos externos, incluyendo hongos y bacterias (11). Además, IL-17A y IL-17F están muy vinculadas con una variedad de enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas. Las enfermedades autoinmunes ocurren porque el sistema inmune del propio individuo ataca a los tejidos sanos propios, al confundirlos con tejidos externos y patógenos, y las crónicas inflamatorias se caracterizan por mantener rasgos de inflamación más tiempo del debido (10, 11). La inflamación es un mecanismo de defensa del cuerpo, con funciones reparadores frente a daños generados. Sin embargo, dicha inflamación se vuelve negativa cuando perdura en el tiempo, facilitando la formación de más daño añadido y el desarrollo de enfermedades crónicas.
Un ejemplo de enfermedad autoinmune y crónica inflamatoria es la psoriasis, que afecta a la piel. En este caso, existe una modificación profunda de la epidermis, donde las células de la epidermis o queratinocitos proliferan excesivamente, provocando alteraciones inflamatorias estructurales y funcionales en toda la piel (12). Las citocinas IL-17A y IL-17F son clave en el desarrollo de esta enfermedad, y existen terapias para estos pacientes en las que se bloquea la actividad de ambas citocinas (13). Con esto, se ha demostrado que los pacientes presentan una mejora en síntomas y un menor deterioro en la piel.
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El aumento de IL-17 y el envejecimiento de la piel van de la mano
En este estudio, describimos a ambas citocinas IL-17A y IL-17F como claves en el envejecimiento de la piel. Describimos un incremento en la expresión de IL-17A y IL-17F en la dermis de ratones viejos. Específicamente, este incremento de expresión se da solo en unos tipos de células inmunes llamados linfocitos, que son un tipo celular principal del sistema inmune. Este aumento contribuye al desarrollo de la inflamación asociada a la edad, que participa en el deterioro de las funciones e integridad de la piel.
De esta manera, y para entender cuál es el papel de IL-17A y IL-17F en la degeneración de las funciones de la piel envejecida, bloqueamos la actividad de ambas citocinas durante el envejecimiento. Para ello, usamos anticuerpos bloqueantes frente a la función de ambas citocinas durante tres meses, en ratones que estaban envejeciendo hasta que ya eran viejos (Figura 3). Después de esto, analizamos la piel de dichos ratones viejos tratados, descubriendo que gran parte de la inflamación que anteriormente existía en la dermis y epidermis envejecidas ya no estaba presente. Con esto, pudimos confirmar que estas citocinas tienen una gran relevancia en la generación del contexto inflamatorio cutáneo asociado a la edad, que puede reducirse mediante el bloqueo de su función a lo largo del tiempo.
Figura 3. Descripción gráfica del procedimiento seguido para bloquear la función de IL-17A y IL-17F. Neutralizamos la función de estas citocinas mediante el uso de anticuerpos que reconocen y se unen a ambas, impidiendo así que puedan llevar a cabo su función. Esto fue realizado en ratones que estaban envejeciendo, durante tres meses y hasta que ya habían envejecido.
A continuación, analizamos si este tratamiento neutralizante frente a la acción de IL-17A y IL-17F había afectado a la integridad y características de la piel. Para ello, primero comprobamos si la permeabilidad de la piel en los animales viejos tratados con los anticuerpos había cambiado con el tratamiento. Sorprendentemente, la piel de estos animales envejecidos y tratados con anticuerpos bloqueantes frente a IL-17A y IL-17F presentaban una impermeabilidad similar a la de ratones jóvenes, en lugar de parecerse a otros animales viejos de la misma edad en los que no se había neutralizado la acción de estas citocinas. De la misma manera, los animales tratados con anticuerpos bloqueantes para las dos citocinas tenían folículos pilosos y células madre más activas, capaces de crecer el pelo también de una forma más similar a los animales jóvenes que a otros envejecidos. En cuanto a la regeneración de heridas, los animales tratados con anticuerpos neutralizantes mostraban también una curación de heridas más eficientes en comparación con otros animales viejos.
Por tanto, el uso de terapias que bloquean la función de IL-17A y IL-17F podrían servir para ralentizar la aparición de características propias del envejecimiento en la piel. Sin embargo, aún queda por descubrir cuál es la cantidad requerida de restricción de funciones de estas citocinas. Al tener una función importante en la lucha frente a patógenos externos, su inhibición completa podría acarrear otro tipo de problemas. Por ello, es necesario encontrar el equilibrio entre el bloqueo de su acción excesiva en el envejecimiento, y su función habitual, que es importante para mantener la integridad de la piel. De esta manera, se podrían disminuir los niveles de IL-17A y IL-17 en la piel, reduciendo el deterioro de la piel asociado al envejecimiento, pero manteniendo los niveles suficientes para que estas citocinas lleven a cabo su función antimicrobiana.
Conclusión
Las citocinas inflamatorias IL-17A y IL-17F tienen roles relacionados con la eliminación de patógenos externos en la piel, al igual que en el desarrollo de enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas como la psoriasis. Ahora, sabemos que son cruciales también en el envejecimiento cutáneo, puesto que son responsables de aumentar la inflamación asociada a la edad avanzada. Además, revelamos su papel crítico en el desarrollo de características propias de la piel envejecida, puesto que el bloqueo de su función lleva a la disminución en la aparición de dichas características. Finalmente, el uso de terapias que neutralicen la función de estas citocinas podría ser útil para ralentizar el envejecimiento de la piel.
Referencias:
1. Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194-217.
2. Pilkington SM, Bulfone-Paus S, Griffiths CEM, Watson REB. Inflammaging and the Skin. J Invest Dermatol. 2021;141(4S):1087-95.
3. Solanas G, Benitah SA. Regenerating the skin: a task for the heterogeneous stem cell pool and surrounding niche. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013;14(11):737-48.
4. Sorrell JM, Caplan AI. Fibroblast heterogeneity: more than skin deep. J Cell Sci. 2004;117(Pt 5):667-75.
5. Choi EH. Aging of the skin barrier. Clin Dermatol. 2019;37(4):336-45.
6. Liu N, Matsumura H, Kato T, Ichinose S, Takada A, Namiki T, et al. Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing. Nature. 2019;568(7752):344-50.
7. Koester J, Miroshnikova YA, Ghatak S, Chacon-Martinez CA, Morgner J, Li X, et al. Niche stiffening compromises hair follicle stem cell potential during ageing by reducing bivalent promoter accessibility. Nat Cell Biol. 2021;23(7):771-81.
8. Ding X, Kakanj P, Leptin M, Eming SA. Regulation of the Wound Healing Response during Aging. J Invest Dermatol. 2021;141(4S):1063-70.
9. Doles J, Storer M, Cozzuto L, Roma G, Keyes WM. Age-associated inflammation inhibits epidermal stem cell function. Genes Dev. 2012;26(19):2144-53.
10. McGeachy MJ, Cua DJ, Gaffen SL. The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease. Immunity. 2019;50(4):892-906.
11. Mills KHG. IL-17 and IL-17-producing cells in protection versus pathology. Nat Rev Immunol. 2022.
12. Brembilla NC, Senra L, Boehncke WH. The IL-17 Family of Cytokines in Psoriasis: IL-17A and Beyond. Front Immunol. 2018;9:1682.
13. Warren RB, Blauvelt A, Bagel J, Papp KA, Yamauchi P, Armstrong A, et al. Bimekizumab versus Adalimumab in Plaque Psoriasis. N Engl J Med. 2021;385(2):130-41.
