La disfunción mitocondrial, clave en el desarrollo del Parkinson

El Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común a nivel mundial, y aún no se conocen las causas. Dos investigaciones recientes muestran avances sustanciales en la búsqueda de nuevas terapias. La primera muestra cómo la disfunción mitocondrial es clave para la degeneración de las neuronas dopaminergicas de la substancia nigra pars compacta, mientras que la segunda plantea la posibilidad de reemplazar las neuronas enfermas por neuronas sanas.

Lynn Margulis, una de las científicas más influyentes del siglo pasado por su propuesta radical y brillante sobre los procesos que dieron origen a la evolución, dice en su libro Planeta Simbiótico: “si nos basamos puramente en las cifras, son las mitocondrias, y no los humanos, las formas de vida que dominan la Tierra”. Las mitocondrias de nuestras células, que evolucionaron a partir de simbiontes bacterianos llamados proteobacterias, son la clave de la vida de los organismos que necesitamos el oxígeno para vivir.

Tal es la relevancia de las mitocondrias para nuestra salud, que la mayoría de enfermedades tienen como origen (puede no ser el origen pero si responsables de la progresión de la enfermedad) una disfunción mitocondrial. Las mitocondrias son la fábrica de energía de las células y, si falla alguna de las estructuras que permiten su correcto funcionamiento, la célula comienza a “enfermar” (no sé si enfermar es la palabra correcta). Esta parece ser también la clave del desarrollo de la segunda enfermedad neurodegenerativa más común a nivel mundial después del Alzheimer, el Parkinson. Si bien su etiología es multifactorial, la alteración mitocondrial es suficiente para producir la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una degeneración en la capacidad motora que se manifiesta en rigidez muscular, temblores y movilidad lenta e imprecisa. Estos síntomas son causados por la pérdida de las neuronas productoras de dopamina (neurotransmisor que regula el movimiento) en una zona del cerebro llamada sustancia negra pars compacta.

Las mitocondrias de las neuronas dopaminérgicas, claves de la enfermedad

¿Por qué estas neuronas comienzan a morir? La respuesta parece estar en las mitocondrias. Las neuronas dopaminérgicas presentan una elevada demanda metabólica (debido a su gran árbol axonal) que tiene como objetivo mantener la producción de neurotransmisores y sostener la regeneración de células y estructuras dañadas. Esto hace que el sistema nervioso tenga mucha dependencia de las mitocondrias para sustentar una actividad tan alta. No obstante, esta producción constante de energía tiene un coste, ya que genera una gran cantidad de radicales libres que pueden dañar a las neuronas y a sus mitocondrias. Así, se ha visto que en autopsias de personas con enfermedad de Parkinson existe un deterioro del ADN mitocondrial y una bajada de actividad de la función mitocondrial, específicamente el complejo I mitocondrial (1).

Para que una mitocondria produzca energía de forma óptima es necesario que los complejos enzimáticos que la forman preserven su estructura y actividad. En este sentido, la disfunción de uno de estos complejos, concretamente el complejo I mitocondrial, parece ser determinante en la progresión de la enfermedad de Parkinson. A esta conclusión ha llegado un estudio publicado recientemente en la revista Nature y cuya primera autora es la española Patricia González-Rodríguez, quien está desarrollando su actividad investigadora en la Universidad de Northwestern en Chicago (2). Los investigadores modificaron ratones genéticamente para eliminar del gen llamado Ndufs2, que codifica una subunidad clave del complejo I mitocondrial en las neuronas productoras de dopamina de la sustancia negra. Este modelo de ratón se llama MCI-Park. La eliminación del gen provocó un cambio metabólico en las neuronas, de tal manera quelas mitocondrias de las neuronas dopaminergicas pasan de ser “productoras” de ATP a “consumidoras” de ATP (procedente de la glucolisis). Las neuronas, con el fin de preservar su función, comienzan a generar energía de forma independiente al oxígeno formando una gran cantidad de lactato. A este estatus metabólico se le llama Neuronal Warburg effect. 

El Parkinson, una enfermedad por etapas

En un primer momento el cambio en la producción energética permitió la supervivencia neuronal, pero acabó desencadenando una pérdida progresiva de la capacidad de producir dopamina. Las primeras estructuras que comenzaron a fallar fueron los axones, las ramificaciones de las neuronas que llegan hasta el cuerpo estriado (ver Figura 1). Esta pérdida de liberación de dopamina en el cuerpo estriado provocó un déficit en el aprendizaje motor y movimiento fino (sticker test), pero no hizo que los ratones desarrollaran problemas motores (open field). Únicamente cuando la liberación de dopamina se redujo en la sustancia negra fue cuando los ratones recapitularon la mayoría de síntomas de la enfermedad. Esto es un dato significativo porque históricamente se pensaba que en el momento en el que los axones reducen la liberación de dopamina se desencadenan por completo los síntomas motores asociados a la enfermedad de Parkinson. Lo que ha demostrado este estudio es que una reducción en la liberación de dopamina en el cuerpo estriado es necesaria pero no suficiente por sí sola para generar el fenotipo motor (conocido también como parkinsonismo clínico) típico de la enfermedad de Parkinson. Solo cuando la liberación de dopamina se reduce en el cuerpo de la neurona, el soma, es cuando los ratones presentan los síntomas motores analizados mediante open field.

Figura 1. Estados del proceso de neurodegeneración en el modelo de Parkinson propuesto por González-Rodríguez et al (2).

Algo que llamó la atención a los investigadores es que el deterioro derivado de la modificación genética produjo una disminución en la liberación de dopamina por parte de las neuronas, pero éstas tardaban un tiempo en morir (Figura 2). Es decir, el cambio de fenotipo metabólico y la menor producción de dopamina antecede a la muerte neuronal, que no es inmediata. Esto abre una ventana de oportunidad para poder restaurar la función mitocondrial de estas neuronas y recuperar así su capacidad dopaminérgica.

Figura 2. Las neuronas de los ratones a los que se les había eliminado el gen Ndufs2 perdieron en un primer momento la capacidad de producir dopamina (color rojo) pero no se produjo neurodegeneración.

¿Es posible reemplazar las neuronas enfermas por neuronas sanas?

Estos resultados tienen implicaciones de cara a desarrollar posibles tratamientos. Un objetivo habitual es el de restaurar la producción de dopamina. Aunque hasta ahora se planteaban enfoques terapéuticos que aumentaban la disponibilidad de dopamina en el cuerpo estriado, este nuevo modelo sugiere que la sustancia negra, una región de menor tamaño que el estriado, podría ser también una diana a la hora de buscar potenciales tratamientos para el Parkinson (2). Otra estrategia alternativa podría ser reemplazar las neuronas enfermas por otras sanas para reconstruir los circuitos perdidos (3). Aunque parezca ciencia ficción, un estudio publicado en la revista Nature mostró que era posible convertir astrocitos –células no neuronales alojadas en el cerebro– tanto de humanos como de ratón en neuronas funcionales (4). Es decir, el objetivo terapéutico planteado era convertir astrocitos en nuevas neuronas que pudieran inervar y repoblar los circuitos dañados. Los investigadores lograron la conversión de astrocitos del mesencéfalo en neuronas dopaminérgicas consiguiendo proporcionar axones con los que reconstruir el circuito que une la sustancia negra y el cuerpo estriado. Además, esta nueva estructura nerviosa restauró los niveles de dopamina y mejoró los déficits motores en un modelo de ratón de Parkinson. Según los investigadores, repoblar con nuevas neuronas el cerebro de una persona enferma de Parkinson es una posibilidad no tan inverosímil y que técnicamente podría ser factible en unos años.

¿Estás disfrutando de este artículo?

Accede a más de 600 artículos y podcast, Fissac Mag, webinars y mucho más…

¡Ahora ser de Fissac+ es más fácil que nunca!
Ahorra un 40%.
4 meses gratis.

Aplicable a la suscripción anual. Oferta válida hasta el 30 de mayo. Puedes cancelar tu suscripción cuando quieras.

Conclusiones

El Parkinson es una enfermedad que asola a un gran número de personas y para la que todavía no se ha encontrado cura al no conocerse las causas de la enfermedad. Como dice el investigador Carlos López Otín, “conocer para curar”. Necesitamos desentrañar los mecanismos que subyacen a esta enfermedad para poder abordar el origen de la misma de la mejor forma posible. En este sentido, las mitocondrias podrían ser una diana terapéutica. El deterioro de la capacidad de producir energía por parte de las neuronas productoras de dopamina parece ser un interruptor determinante de la enfermedad. Estos descubrimientos abren un campo de acción que hace años se creía utópico. 


Referencias:

1.        Surmeier DJ, Obeso JA, Halliday GM. Selective neuronal vulnerability in Parkinson disease. Nat Rev Neurosci [Internet]. 2017;18(2):101–13. Available from: https://doi.org/10.1038/nrn.2016.178

2.        González-Rodríguez P, Zampese E, Stout KA, Guzman JN, Ilijic E, Yang B, et al. Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism. Nature [Internet]. 2021; Available from: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04059-0

3.        Barker RA, Götz M, Parmar M. New approaches for brain repair—from rescue to reprogramming. Nature [Internet]. 2018;557(7705):329–34. Available from: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0087-1

4.        Qian H, Kang X, Hu J, Zhang D, Liang Z, Meng F, et al. Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons. Nature [Internet]. 2020;582(7813):550–6. Available from: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2388-4

Para seguir leyendo, suscríbete a Fissac+

Accede a más de 600 artículos y podcast, Fissac Mag, webinars y mucho más…

Más conocimiento por menos

40%

Oferta válida hasta el 30 de mayo de 2022.

4 meses gratis en tu suscripción anual

La opción más económica para estar al día sobre fisiología, salud y ejercicio en estos tiempos que corren.

Anual

4 meses Gratis

Todo el contenido de Fissac+

59,99€ 96,00€ /año

Ahorra un 40% con la suscripción anual

Mensual

Prueba Fissac+

Todo el contenido de Fissac+

1€ /primer mes

Después 7,99€ /mes

Febrero 2022

Toña Lizarraga y Mireia Porta

Alimentando al mejor equipo del mundo

Diciembre 2021

Mikel Izquierdo

Que la fuerza te acompañe

Septiembre 2021

Aitor Viribay

Metabolismo

¡Bienvenid@ de nuevo!

Nos alegramos de verte por aquí.

Inicia sesión para acceder a tu cuenta

¡Bienvenid@ de nuevo!

Nos alegramos de verte por aquí.

Elige tu plan en Fissac+

Te esperamos en el lado oscuro

Hazte socio y disfruta de todo el contenido de Fissac+

Mensual · 1€ / primer mes

Después 6,99 EUR /mes

Anual · 49,99€ /año

Todo el contenido de Fissac+

Puedes cancelar tu suscripción cuando quieras, aunque esperamos que te quedes;)