A lo largo de la historia ha habido descubrimientos que han marcado un antes y un después en la comprensión de fenómenos para los que hasta entonces no existía una respuesta clara, o al menos han sido vitales para marcar el camino por el que aproximarse a estas realidades difíciles de comprender. Uno de los enigmas que han existido históricamente alrededor del cáncer es cómo las células tumorales sostienen una actividad metabólica tan desmesurada que permite a las células dividirse sin fin.
Fue en 1923 cuando un fisiólogo llamado Otto Warburg (del que ya hemos hablado en varias ocasiones. Aquí puedes leer algunos artículos: 1, 2) empezó a dar forma a la que actualmente es una de las principales líneas de investigación –junto con la inmunoterapia– para comprender el cáncer y buscar tratamientos que lo puedan combatir. El científico alemán describió un proceso fisiológico muy peculiar en las células cancerígenas. Para visualizarlo transcribimos algunos de sus apuntes recogidos en el primer artículo en el que abordaba esta particularidad del metabolismo del cáncer: “el tumor produce el 12 por ciento de su peso en ácido láctico. Lo extraordinario de este metabolismo queda claro en una comparación con datos bien conocidos disponibles sobre la glucólisis muscular. Por unidad de tiempo, el tejido tumoral produce doscientas veces más ácido láctico que el músculo de las ranas en reposo, y ocho veces más que el músculo de las ranas contrayéndose al límite” (1).
Pieza clave: el lactato
Lo que estaba viendo Warburg era que las células tumorales producían una gran cantidad de lactato. Y esto conduce a un camino. El tumor produce una gran cantidad de energía a través de la glucólisis (Figura 1, recuadro verde), la vía metabólica que tiene lugar fuera de la mitocondria. Es decir, obtiene gran parte de su energía de forma independiente al oxígeno, aunque haya disponibilidad. Y aquí empiezan a surgir las preguntas. Algunas de ellas todavía hoy sin respuesta.
¿Qué sentido tiene para la célula tumoral fermentar la glucosa y no oxidarla?
Si nos atenemos a términos de eficiencia energética, la glucólisis aeróbica (se denomina aeróbica porque, a pesar de que esta vía no utiliza oxígeno, hay disponibilidad del mismo), que es como se conoce al efecto Warburg, produce menos energía (ATP) por mol de glucosa que la oxidación de glucosa (el recuadro rojo produce más ATP que el recuadro verde, 38 y 2, respectivamente). Esto plantea la siguiente cuestión: ¿por qué las células tumorales “eligen” un programa metabólico que es menos eficiente para generar energía? (2). La búsqueda de por qué ocurría este fenómeno llevó a formular a Warburg la hipótesis de que era un síntoma de deterioro del metabolismo oxidativo (3,4). Warburg pensaba que existía una lesión irreversible de la mitocondria que caracterizaba al cáncer. Pero investigaciones posteriores demostraron que esto no era así. Los tumores necesitan de mitocondrias funcionales y de los procesos de respiración mitocondrial para su crecimiento, progresión y metástasis (5,6). Tiene que haber alguna razón para que las células tumorales cambien su fenotipo metabólico hacia uno que aparentemente es menos beneficioso para su supervivencia. Y la razón no parece que sea que las mitocondrias no sean capaces de oxidar y generar energía.
Por ello, hay que dejar claro que si una célula produce energía a través de la glucólisis aeróbica esto no implica que se inhiba la respiración mitocondrial (7). Las mitocondrias siguen funcionando, pero se activa una maquinaria energética, la glucólisis aeróbica, que tiene un sentido evolutivo y funcional en el cáncer. Y aquí aparece una cuestión interesante para comprender el porqué el efecto Warburg confiere ventaja competitiva al tumor.
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Cooperación versus competición. En términos energéticos, las células deben encontrar un equilibrio entre el rendimiento (moles de ATP por mol de sustrato) y la tasa de producción (moles de ATP por unidad de tiempo) de producción de ATP. Es decir, cuánta energía producen por cantidad de glucosa y cuál es la velocidad a la que la producen. Si hablamos de rendimiento, la respiración mitocondrial tiene mayor rendimiento que la glucólisis aeróbica. 38 moles frente a 2 moles de ATP por mol de glucosa. Pero la fermentación de la glucosa tiene una mayor tasa de producción. Esto significa que es más rápido producir ATP fuera de la mitocondria con la glucólisis aeróbica (8). Y esto encierra uno de los fundamentos por los cuales el efecto Warburg es fundamental para mantener el turnover de energía del cáncer. Para visualizar lo que ocurre en el tumor vamos a explicar las dos posibilidades que encierra la producción energética celular atendiendo al rendimiento y a la tasa de producción. Conjugar las dos es fundamental para el buen funcionamiento de las células dentro del ecosistema de cada tejido y órgano. Para que un sistema esté sano necesita que sus células generen energía salvaguardando el principio que gobierna al organismo: la cooperación y el bien común.
¿Bajo qué condiciones es favorable usar una vía con alto rendimiento, pero baja velocidad, en oposición a una vía con bajo rendimiento, pero velocidad elevada? En entornos cooperativos y espacialmente estructurados, una célula que utiliza una vía metabólica con alto rendimiento y baja tasa de producción puede producir más ATP (y, por lo tanto, asegurar su descendencia) a partir de una cantidad de recursos determinada. Por ello, cuando hay disponibilidad de oxígeno, es más eficiente para el organismo oxidar la glucosa; es decir, generar mucho ATP a velocidad “moderada”. Sin embargo, esta situación desaparece en situaciones de competencia. En este caso los recursos desaparecen porque existen células que los acaparan para generar energía a una gran velocidad. Comienza una lucha por el sustrato y ganan la batalla aquellas células que consumen los recursos a mayor velocidad. La consecuencia es que comienzan a seleccionarse características genéticas que permiten a las células producir energía de forma muy rápida. Es decir, la glucólisis aeróbica, si bien no produce la mayor cantidad de ATP posible a partir de la glucosa, sí permite generar energía a gran velocidad. Y lo hace a costa del resto de células del ambiente donde se encuentra. Aquí comienza a darse una característica fundamental del cáncer. La cooperación da paso al egoísmo. La glucólisis aeróbica es imprescindible porque da soporte al egoísmo característico del cáncer.
El ejemplo de la gasolinera y los coches de velocidad
Para poner un ejemplo cercano, imaginemos una gasolinera en la época actual que surte a los coches de una ciudad próspera. La cantidad de gasolina es limitada. Pero todo permanece en orden porque los ciudadanos cogen poco el coche, y cuando lo hacen circulan con moderación y mantienen un consumo medio de 6 litros de gasolina por 100 kilómetros. Pero de repente aparecen dos coches nuevos en la ciudad que comienzan a saltarse las normas de velocidad y perturban la tranquilidad de la ciudad. Carreras de velocidad que hacen que el consumo de éstos suba a 20 litros por cada 100 kilómetros. Todo ese dispendio de gasolina para hacer los mismos kilómetros. Y comienza a faltar gasolina. La armonía que gobernaba la ciudad da paso a inestabilidad, egoísmo y falta de recursos. La simple aparición de dos coches perturba el bienestar de una ciudad entera. Faltan recursos, empeora la salud de la ciudad y los conductores comienzan a hacer la guerra por su cuenta en un “sálvese quien pueda”. A grandes rasgos, este es el metabolismo del cáncer.
Una ruta metabólica para aumentar la división celular
Como hemos descrito en numerosas ocasiones (aquí puedes leer un artículo), el lactato, que es el producto principal de la glucólisis aeróbica, es fundamental para el desarrollo del cáncer y es uno de los principales sustratos energéticos del tumor (9,10). El lactato producido por la célula cancerosa sirve para alimentar a todo el ecosistema del tumor. Pero además de la mayor producción de lactato (que es lo que vio Warburg), la glucólisis aeróbica cumple una función principal en el desarrollo del cáncer: da prioridad a la división celular. Los mecanismos que lo explican se acaban de descubrir recientemente.
Un estudio publicado en Molecular Cell (11) nos muestra cómo las células tumorales cambian de vía metabólica para regenerar una molécula que es esencial para la creación de ADN y compuestos imprescindibles para la construcción de nuevas células: la Nicotinamida adenina dinucleótido o, como se conoce comúnmente, NAD+. Esta coenzima es fundamental para mantener los procesos metabólicos, ya que ayuda a las células a deshacerse de los electrones adicionales de las reacciones químicas que producen energía. Como podemos ver en la figura 2, durante la respiración aeróbica, las células producen una gran cantidad de ATP. En cambio, este proceso requiere de la conversión de NAD+ a NADH. Se reduce por lo tanto su disponibilidad. Lo que ocurre es que las células crecen tan rápido que demandan una gran cantidad de NAD+ para dar soporte a los procesos de división. Las células acumulan más ATP del que pueden usar y necesitan más NAD+ del que pueden renovar. ¿Cómo solucionan esto las células tumorales? Cambian su maquinaria metabólica hacia un método menos eficiente de producción de ATP (glucólisis aeróbica), pero que les permite en cambio generar más NAD+, lo que les ayuda a crecer más rápido. Como podemos ver en la figura 2, la enzima Lactato deshidrogenasa (LDH), que cataliza la conversión de piruvato a lactato en la glucólisis aeróbica, regenera NAD+, lo que ayuda a las células tumorales a seguir multiplicándose.
Para mostrar la importancia de este hecho, los investigadores bloquearon la glucólisis aeróbica en células tumorales. Lo que vieron es que este bloqueo reducía su capacidad proliferativa. Pero si mantenían en pausa la glucólisis aeróbica y además conseguían regenerar la producción de NAD+ con diferentes fármacos, las células conseguían mantener su capacidad de división. Es decir, el efecto Warburg es un proceso metabólico que ayuda a conseguir energía de una forma más rápida (aunque menos eficiente que la respiración mitocondrial) y a dar soporte a los procesos fundamentales de la división celular.
Conclusiones
Theodosius Dobzhansky (figura central de la biología evolutiva) afirmaba que “Nada tiene sentido en biología si no es a la luz de la evolución” (12). El cáncer a ojos de la evolución es una fórmula de progreso. Las especies evolucionan con la renovación. Aunque en términos individuales suponen que nuestro paso por este mundo va a ser temporal, el cáncer tiene un sentido biológico y evolutivo.
Por ello, los mecanismos que gobiernan el cáncer son, en términos evolutivos, una versión optimizada de los procesos que gobiernan la vida. En este sentido, el efecto Warburg permite a las células cancerosas ser capaces de consumir una gran cantidad de energía y multiplicarse casi sin control. Consiguen un balance casi óptimo entre rendimiento y velocidad de producción de energía. Eso sí, todo ello a costa del organismo. Reconducir la producción energética del tumor y reducir la concentración de lactato en el ambiente tumoral y la generación de NAD+ podrían ser talones de Aquiles con los que poder avanzar en el diseño de tratamientos y terapias antitumorales. Entender la base de la fisiología nos puede ayudar para la curación de una enfermedad casi perfecta.
Referencias:
1. Warburg O. The metabolism of carcinoma cells. J Cancer Res. 1925;9(1):148–63.
2. Koppenol WH, Bounds PL, Dang C v. Otto Warburg’s contributions to current concepts of cancer metabolism. Nat Rev Cancer [Internet]. 2011;11(5):325–37. Available from: https://doi.org/10.1038/nrc3038
3. Warburg O. On the Origin of Cancer Cells. Science (1979). 1956 Feb 24;123(3191):309 LP – 314.
4. Warburg O. Versuche an überlebendem Carcinomgewebe. Biochem Z. 1923;142:317–33.
5. LeBleu VS, O’Connell JT, Gonzalez Herrera KN, Wikman H, Pantel K, Haigis MC, et al. PGC-1α mediates mitochondrial biogenesis and oxidative phosphorylation in cancer cells to promote metastasis. Nat Cell Biol [Internet]. 2014;16(10):992–1003. Available from: https://doi.org/10.1038/ncb3039
6. Weinhouse S. On Respiratory Impairment in Cancer Cells. Science (1979) [Internet]. 1956 Aug 10;124(3215):267–9. Available from: https://doi.org/10.1126/science.124.3215.267
7. Yao CH, Fowle-Grider R, Mahieu NG, Liu GY, Chen YJ, Wang R, et al. Exogenous Fatty Acids Are the Preferred Source of Membrane Lipids in Proliferating Fibroblasts. Cell Chem Biol [Internet]. 2016;23(4):483–93. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451945616300836
8. Pfeiffer T, Schuster S, Bonhoeffer S. Cooperation and Competition in the Evolution of ATP-Producing Pathways. Science (1979) [Internet]. 2001 Apr 20;292(5516):504–7. Available from: https://doi.org/10.1126/science.1058079
9. Hui S, Ghergurovich JM, Morscher RJ, Jang C, Teng X, Lu W, et al. Glucose feeds the TCA cycle via circulating lactate. Nature [Internet]. 2017;551(7678):115–8. Available from: https://doi.org/10.1038/nature24057
10. Faubert B, Li KY, Cai L, Hensley CT, Kim J, Zacharias LG, et al. Lactate Metabolism in Human Lung Tumors. Cell [Internet]. 2017 Oct 5;171(2):358-371.e9. Available from: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.09.019
11. Luengo A, Li Z, Gui DY, Sullivan LB, Zagorulya M, Do BT, et al. Increased demand for NAD+ relative to ATP drives aerobic glycolysis. Mol Cell [Internet]. 2021;81(4):691-707.e6. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276520309047
12. Dobzhansky T. Nothing in Biology Makes Sense except in the Light of Evolution. Am Biol Teach [Internet]. 1973 Mar 1;35(3):125–9. Available from: https://doi.org/10.2307/4444260
