Las células cancerosas adquieren fenotipos metabólicos muy diversos con el fin de resistir los desafíos complejos que implica la progresión del cáncer (1,2). Las células tumorales son capaces de eludir el sistema inmunitario, de sobrevivir y proliferar en ambientes donde una célula sana no lo puede hacer y, además, establecen una lucha metabólica por el sustrato energético con el resto de células para incrementar su disponibilidad energética y poder dividirse y perpetuar su supervivencia. En palabras del oncólogo Siddhartha Mukherjee, “las células cancerosas pueden crecer más rápido y adaptarse mejor. Son una versión más perfecta de nosotros mismos” (3).
El cáncer, un centro de alto rendimiento
Cuando te adentras en el estudio de la fisiopatología del cáncer te das cuenta de que las células tumorales son células de alto rendimiento. Al igual que un deportista de élite es capaz de consumir una gran cantidad de energía con el fin de ejecutar sus movimientos a gran velocidad y con precisión, una célula cancerígena incrementa de manera significativa su consumo de glucosa para satisfacer unas demandas energéticas que van encaminadas a aumentar su capacidad proliferativa (4) (Figura 1). Por ello, existen técnicas de diagnóstico por imagen que precisamente buscan este aumento de la tasa metabólica para encontrar posibles tumores, como la 18F-FDG PET (tomografía por emisión de positrones), que utiliza una molécula análoga de la glucosa para marcar metabólicamente a las células que la consumen, lo que ayuda a identificar lesiones primarias y metastásicas con una sensibilidad de alrededor del 90% (Figura 1).
Otra característica de las células tumorales por la que se les podría comparar a deportistas de alto rendimiento es su capacidad para “competir” en ambientes extremos, regiones donde la concentración de oxígeno es baja e intermitente, el pH es ácido y existe una concentración de lactato elevada, que lejos de suponerles un problema, precisamente les confiere ventaja competitiva frente al resto de células sanas e inmunitarias y les hace ser más agresivas (5).
Por lo tanto, un hecho definitorio para comprender su naturaleza es que las células tumorales tienen una gran capacidad de consumir energía en condiciones “ambientales” muy diversas. Además, al contrario de lo que se postuló a comienzos del siglo XX, las células tumorales no la obtienen únicamente a través de la glucolisis (fuera de la mitocondria), sino que tienen un perfil metabólico muy heterogéneo, que permite que ante diferentes situaciones de escasez de sustratos (lactato o glucosa) o de disponibilidad de oxígeno, adquieran diferentes fenotipos metabólicos y puedan así evadir la vigilancia inmune y salvaguardar su crecimiento hiperplásico (6).
Otto Warburg en la década de 1920 demostró que las células tumorales obtenían gran parte de su energía fuera de la mitocondria produciendo una gran cantidad de lactato incluso en presencia de oxígeno. El conocido como efecto Warburg es un mecanismo fisiológico que ocurre en las células tumorales, ya que la mayoría de tejidos, si hay oxígeno disponible, oxidan la glucosa en la mitocondria para obtener energía. La secreción abundante de lactato en presencia de oxígeno se interpretó como evidencia de que el metabolismo mitocondrial estaba suprimido, lo que se sugirió como requisito de “malignidad”. La búsqueda de por qué ocurría este fenómeno llevó a formular a Warburg en su documento seminal (7) “Sobre el origen de las células cancerosas” la hipótesis de que era un síntoma de que el metabolismo oxidativo estaba deteriorado. Warburg pensaba que la lesión irreversible de la mitocondria no solo caracterizaba al cáncer, sino que lo causaba.
Los tumores también respiran
Años después se ha demostrado que las células tumorales incluso tienen mayor capacidad oxidativa que las células sanas de los tejidos donde se encuentran. Además, en tumores pulmonares se ha visto que cuanto mayor es el grado de oxidación de glucosa, mayor es el contenido de células cancerígenas (8). Es decir, en algunos tipos de tumor, cuanto mayor es su capacidad oxidativa, mayor es su capacidad de crecimiento.
En consonancia con esto, un estudio (9) que analizó 1,675 biopsias tumorales de más de 30 tipos diferentes de cáncer vio que los tumores presentaban mecanismos contra mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt), las cuales tendrían efectos nocivos en la respiración celular. Por lo tanto, al menos algunos tipos de tumores, lejos de tener un déficit mitocondrial, parece que incluso ven incrementada su capacidad oxidativa y se protegen contra las mutaciones mitocondriales.
La batalla metabólica entre células sanas y tumorales es tal, que no luchan únicamente por el sustrato, sino también por las “fábricas de energía”, las mitocondrias. Un estudio publicado en Cell Metabolism (10) demostró que las células tumorales a las que se les eliminaba el ADNmt mostraban un crecimiento ralentizado, lo que confirma de nuevo que la mitocondria es indispensable para el crecimiento tumoral. Lo relevante de este estudio es que los investigadores vieron que las células tumorales conseguían hacerse con el ADNmt de las células sanas de los ratones, restablecían su estructura y respiración mitocondrial y así aceleraban la progresión tumoral (Figura 2).
Con todo ello, se demuestra que la respiración mitocondrial es fundamental en algunos procesos de oncogénesis, y que la capacidad plástica de las células les permite superar situaciones adversas como puede ser el daño extremo del ADNmt, fundamental para el correcto funcionamiento de la mitocondria.
¿Qué ocurre si eliminamos la capacidad glucolítica u oxidativa de un tumor?
Dada la trascendencia del metabolismo en la progresión del cáncer, cabría pensar que cortando su vía metabólica se podría reducir el crecimiento del tumor, aunque dada la plasticidad de las células tumorales, la empresa no es fácil. Por ejemplo, a comienzos de 2020 se publicaba un estudio (11) en Cell Metabolism que mostraba la dificultad que entraña enfrentarse a un tumor. La investigación, de una complejidad técnica extraordinaria, planteó inhibir la glucólisis de dos tipos de cáncer glucolíticos mediante un inhibidor de la LDH, la enzima que convierte el piruvato en lactato. Utilizando un nuevo y potente inhibidor de las dos isoformas de LDH (A y B), los investigadores consiguieron inhibir la LDH de los tumores, pero éstos ejecutaban un recableado metabólico y redirigían el piruvato hacia el metabolismo mitocondrial. Es decir, si a las células tumorales les cerraban una puerta energética, abrían otra. Por el contrario, si los investigadores inhibían el complejo mitocondrial 1, rápidamente el piruvato se convertía en lactato. Así, solo quedaba una opción, utilizar de forma conjunta los dos inhibidores, lo que finalmente consiguió reducir el crecimiento tumoral in vivo (Figura 3).
Estos resultados confieren potencial terapéutico a las terapias que busquen inhibir el metabolismo de los tumores, aunque la diversidad metabólica dentro de cada tumor y su capacidad para adquirir diferentes fenotipos, hacen que esta propuesta necesite todavía mucha investigación para atajar a un rival que constantemente evoluciona para evadir a nuestro sistema inmune.
¿Qué tienen en común el ejercicio físico y el cáncer?
A lo largo de este artículo hemos visto que las células cancerígenas se comportan como verdaderas atletas celulares. Por otro lado, el estudio del cáncer muestra elementos comunes entre su fisiología y la del ejercicio, lo que podría ayudarnos a entender por qué elevados niveles de actividad física a lo largo de la vida reducen el riesgo de tener cáncer. Con la única particularidad de que son respuestas agudas, el ejercicio, al igual que el cáncer, aumenta el consumo de energía, tanto por la vía glucolítica como por la oxidativa, la producción y consumo de lactato, disminuye el pH en determinados tejidos y, además, en algunos órganos por redistribución de la sangre, se reduce la saturación de oxígeno. Además, continuando con la analogía, cuanto mayor es el nivel del deportista, mayor es la capacidad de producir esos hitos fisiológicos, incluyendo la capacidad para virar su metabolismo en función de los sustratos disponibles.
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Como si de un cáncer agudo se tratara, el ejercicio produce pequeñas dosis que simulan en parte algunas de las condiciones ambientales que se crean durante la enfermedad. Esta paradoja parece conferir protección contra la enfermedad, ya que se ha visto que aquellas personas que hacen una mayor cantidad de actividad física a lo largo de su vida tienen menor riesgo de tener cáncer. Por ejemplo, un estudio (12) que analizó a más de 1 millón de sujetos vio que mayores niveles de actividad reducen el riesgo de tener cáncer entre un 10 y un 25%. Si nos acercamos más al alto rendimiento, un meta-análisis publicado en 2014 analizó a más de 42.000 deportistas de élite y vio que el riesgo de muerte por cáncer en esta población es un 40% menor si lo comparamos con el de la población general (13).
¿Actúa el ejercicio como una “vacuna”?
Si relacionamos estos datos epidemiológicos con la fisiología de la enfermedad y del ejercicio, parece ser que cuantas más veces exponemos a nuestro organismo al estrés producido por el ejercicio, se reduce el riesgo de tener cáncer. Podríamos pensar que el ejercicio, con pequeñas dosis de elevado gasto energético, hipoxia, pH ácido y un sinfín de miocinas y cascadas de señalización actúa como una “vacuna” contra el desarrollo de la enfermedad. Al igual que una vacuna tradicional utiliza elementos que se asemejan al microorganismo que causa la enfermedad, el ejercicio parece preparar al sistema inmunitario ante posibles lesiones pre-tumorales y reducir el riesgo de que puedan progresar.
Como hemos visto, el cáncer es una patología muy compleja que nos ha acompañado evolutivamente siempre como especie. A pesar de que la investigación y la medicina logran avances significativos, el cáncer nos va a acompañar siempre, ya que es el precio que tenemos que pagar por vivir más. No obstante, en nuestra mano está reducir el riesgo de padecerlo. Si bien no existe ninguna fórmula que elimine las posibilidades de tener cáncer, el ejercicio ha demostrado que es capaz de disminuir su incidencia creando paradójicamente estímulos fisiológicos similares a los que se dan durante la enfermedad.
Referencias:
1. Chen P-H, Cai L, Huffman K, Yang C, Kim J, Faubert B, et al. Metabolic Diversity in Human Non-Small Cell Lung Cancer Cells. Mol Cell. 2019
2. Boroughs LK, DeBerardinis RJ. Metabolic pathways promoting cancer cell survival and growth. Nat Cell Biol. 2015
3. Siddhartha M. El emperador de todos los males. España: Penguin Random House; 2014.
4. Gatenby RA, Gillies RJ. Why do cancers have high aerobic glycolysis? Nat Rev Cancer [Internet]. 2004
5. Riera-Domingo C, Audigé A, Granja S, Cheng W-C, Ho P-C, Baltazar F, et al. Immunity, Hypoxia, and Metabolism–the Ménage à Trois of Cancer: Implications for Immunotherapy. Physiol Rev. 2019
6. Faubert B, Solmonson A, DeBerardinis RJ. Metabolic reprogramming and cancer progression. Science (80- ). 2020
7. Warburg O. On the Origin of Cancer Cells. Science (80- ) [Internet]. 1956
8. Hensley CT, Faubert B, Yuan Q, Lev-Cohain N, Jin E, Kim J, et al. Metabolic Heterogeneity in Human Lung Tumors. Cell [Internet]. 2016
9. Ju YS, Alexandrov LB, Gerstung M, Martincorena I, Nik-Zainal S, Ramakrishna M, et al. Origins and functional consequences of somatic mitochondrial DNA mutations in human cancer. Golub T, editor. Elife. 2014;
10. Tan AS, Baty JW, Dong L-F, Bezawork-Geleta A, Endaya B, Goodwin J, et al. Mitochondrial Genome Acquisition Restores Respiratory Function and Tumorigenic Potential of Cancer Cells without Mitochondrial DNA. Cell Metab. 2015.
11. Oshima N, Ishida R, Kishimoto S, Beebe K, Brender JR, Yamamoto K, et al. Dynamic Imaging of LDH Inhibition in Tumors Reveals Rapid In Vivo Metabolic Rewiring and Vulnerability to Combination Therapy. Cell Rep. 2020
12. Moore SC, Lee I-M, Weiderpass E, Campbell PT, Sampson JN, Kitahara CM, et al. Association of Leisure-Time Physical Activity With Risk of 26 Types of Cancer in 1.44 Million Adults. JAMA Intern Med. 2016
13. Garatachea N, Santos-Lozano A, Sanchis-Gomar F, Fiuza-Luces C, Pareja-Galeano H, Emanuele E, et al. Elite Athletes Live Longer Than the General Population: A Meta-Analysis. Mayo Clin Proc 2014 Sep 1;89(9):1195–200.
